Candidate | 小分子纳米材料修饰技术用于铁死亡诱导剂药物开发（一）

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文章标题：Ginsenoside (20)S-APPT induces ferroptosis in hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma by targeting FSP1

发表时间：2025年6月23日

期刊：Acta Pharmacologica Sinica（IF=8.4)

发表单位：中国科学院上海药物研究所、临港实验室、上海科技大学、复旦大学附属中山医院、国科大杭州高等研究院、烟台药物高等研究院

本实验所用产品：化合物偶联磁珠

实验样品：肿瘤细胞蛋白裂解液

研究背景

铁死亡是一种铁离子依赖的、氧化脂质过载所导致的细胞程序性死亡方式，其失调与恶性肿瘤的发生发展密切相关。近年来，诸多研究已表明诱导铁死亡是一个行之有效的抗肿瘤策略，且已有多个铁死亡诱导剂（如GPX4 及SLC7A11抑制剂）在早期评价中表现出较强的体内外抗肿瘤作用潜力。然而，这类化合物由于毒性大、成药性差等问题普遍缺乏临床应用前景。因此，开发新的兼顾有效性与安全性的铁死亡诱导剂是当下的重要课题之一。基于此，本论文以安全性相对较高的天然产物为切入点，从中寻找新的铁死亡诱导剂并对其药理学作用机制展开研究。

结果

1.1 (20)S-APPT是一种新型的特异的铁死亡诱导剂

1.1 (20)S-APPT是一种新型的特异的铁死亡诱导剂

研究团队首先通过天然化合物库筛选得到10余种化合物有效诱导肝癌细胞死亡，随后通过与经典的铁死亡抑制剂Fer-1进行联用，筛选得到人参三醇(20S)-Protopanaxatriol（(20)S-APPT）有效诱导肝癌细胞铁死亡。为进一步确证(20)S-APPT是铁死亡诱导剂，团队进行了不同死亡方式抑制剂的联用、Lipid ROS的检测、MDA检测以及LDH释放检测等，结果均显示(20)S-APPT是一种有效且特异的铁死亡诱导剂，且该效应在体内抗肿瘤活性上得以验证。

1.2 (20)S-APPT诱导铁死亡不依赖SLC7A11-GSH-GPX4轴

研究团队通过对药物处理的细胞进行代谢组学检测来寻找机制线索。代谢组学结果提示胱氨酸、谷胱甘肽（GSH）以及LysoPC等物质变化，与SLC7A11抑制剂Erastin有类似表型。然而回补GSH以及半胱氨酸仅逆转Erastin诱导的死亡但不逆转(20)S-APPT诱导的细胞死亡，以及过表达SLC7A11同样仅逆转Erastin诱导的细胞死亡。补充数据结果显示，(20)S-APPT不影响细胞内GPX4的活性，且回补GSH能够逆转GPX4抑制剂ML-162造成的细胞死亡。这些结果显示(20)S-APPT诱导铁死亡与SLC7A11-GSH-GPX4调控无关。